生物體的精密組織結(jié)構(gòu)的形成，依賴于數(shù)十億細(xì)胞在器官、系統(tǒng)乃至整個(gè)生物體中的協(xié)同作用。這些細(xì)胞共同維系著生命活動(dòng)。而衰老是復(fù)雜、異質(zhì)、異步和非線性的過程，通常伴隨著細(xì)胞功能的下降和紊亂度的增加即熵增。隨著時(shí)間的推移，衰老導(dǎo)致組織內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和特性發(fā)生不均衡變化，擾亂細(xì)胞內(nèi)部的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并影響細(xì)胞在器官內(nèi)的空間分布和相互作用。當(dāng)前，科學(xué)家對(duì)衰老如何在空間層面引發(fā)組織和細(xì)胞退變的認(rèn)知有限，而在復(fù)雜時(shí)空背景下揭示衰老的核心驅(qū)動(dòng)力是衰老科學(xué)研究面臨的挑戰(zhàn)。

11月4日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組和曲靜研究組、北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺課題組以及華大生命科學(xué)研究院顧穎團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表了題為Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging的研究論文。該研究首次構(gòu)建了高精度的泛器官衰老空間導(dǎo)航圖（Gerontological Geography，GG），揭示了組織結(jié)構(gòu)失序和細(xì)胞身份丟失是多器官衰老的普遍特征，精確定位了多個(gè)器官中衰老的核心區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白的積累是衰老的關(guān)鍵特征和驅(qū)動(dòng)因素。這一成果為剖析衰老的機(jī)制、預(yù)警和干預(yù)奠定了新的科學(xué)基礎(chǔ)。

該研究通過對(duì)數(shù)百萬空間位點(diǎn)的精細(xì)解析，構(gòu)建了小鼠9種組織器官即海馬、脊髓、心臟、肺、肝臟、小腸、脾臟、淋巴結(jié)和睪丸的高精度衰老空間地圖，揭示了超過70種細(xì)胞類型的分布特征。研究通過開發(fā)新的空間組織結(jié)構(gòu)熵分析方法，評(píng)估了衰老過程中組織器官結(jié)構(gòu)混亂程度的變化，發(fā)現(xiàn)了跨組織器官水平的空間結(jié)構(gòu)失序和細(xì)胞身份丟失是系統(tǒng)性衰老的共性特征。例如，衰老可導(dǎo)致脾臟白髓邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)受損、淋巴細(xì)胞池萎縮和肝臟細(xì)胞分區(qū)紊亂等空間結(jié)構(gòu)破壞。而這些組織空間結(jié)構(gòu)變異可能是器官功能衰退的重要誘因。

進(jìn)一步，該研究構(gòu)建了針對(duì)衰老空間位置的特異性敏感基因集，識(shí)別出關(guān)鍵的衰老敏感位點(diǎn)即Senescence-sensitive Spots（SSS）。研究發(fā)現(xiàn)，SSS區(qū)域附近的組織結(jié)構(gòu)熵增和細(xì)胞身份丟失現(xiàn)象更為明顯。同時(shí)，特別是在免疫器官中，負(fù)責(zé)抗體合成的漿細(xì)胞以及具有特定結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞是SSS微環(huán)境的主要構(gòu)成，且這些細(xì)胞的免疫球蛋白相關(guān)基因表達(dá)水平隨著與SSS距離的減小而升高。在人類和小鼠衰老過程中，IgG蛋白在多個(gè)組織器官中累積，表明IgG水平上升可作為新的衰老生物標(biāo)志物。研究證實(shí)，IgG能夠直接引起人和小鼠的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞衰老并釋放炎癥因子；而將IgG直接注入年輕小鼠體內(nèi)，能夠誘導(dǎo)全身多組織器官衰老。進(jìn)而，該研究開發(fā)了基于反義寡核苷酸的干預(yù)策略，減少了小鼠組織中的IgG含量，延緩了多器官衰老。

該研究繪制了哺乳動(dòng)物多器官衰老的空間轉(zhuǎn)錄組地圖，揭示了組織結(jié)構(gòu)紊亂和細(xì)胞身份丟失是衰老的關(guān)鍵特征，并定位了衰老敏感的核心區(qū)域。同時(shí)，研究提出的免疫球蛋白相關(guān)衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，IASP）拓展了衰老科學(xué)的研究疆域，為延緩衰老及防治相關(guān)疾病開辟了新路徑。

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空間轉(zhuǎn)錄組圖譜揭示免疫球蛋白相關(guān)衰老表型