惡性腫瘤是人類面臨的健康威脅之一，而腫瘤最初如何形成尚不清楚。Peter Nowell克隆演化理論提出，癌細胞由人體內正常細胞因基因變異逐漸轉變而來。這一過程經(jīng)過不斷的細胞分裂和突變，導致克隆性擴增，并在不斷克隆篩選作用下形成腫瘤。盡管這一理論已成為科學界的普遍共識，但存在一個懸而未決的問題，即在腫瘤形成的最初階段，是一個發(fā)生致癌突變的細胞（單克隆起源）還是多個異常細胞（多克隆起源）同時充當腫瘤“原始祖先”。

10月30日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員胡政聯(lián)合中山大學教授賀雄雷與何真團隊，揭示了早期腫瘤多克隆起源的普遍性以及多克隆到單克隆轉變的演化模式，并闡明了這一過程中細胞之間的相互作用機制。這一成果為腫瘤發(fā)生的早期機制研究提供了新的科學視角，并為癌癥的精準早期篩查和干預提出了新思路。相關研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）上。

該研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤從多克隆向單克隆的轉變可能標志著腫瘤惡性程度的提高，并揭示了正常細胞從健康到癌變的關鍵機制?？蒲腥藛T利用先進的基于單堿基編輯器的單細胞譜系示蹤技術，觀察腫瘤發(fā)生過程中不同細胞克隆的動態(tài)變化，同時，基于單細胞譜系示蹤技術，構建了炎癥誘導腸癌模型和多發(fā)性息肉模型兩種經(jīng)典的小鼠腸癌模型。研究顯示，在早期的多克隆腫瘤中，腫瘤細胞之間存在頻繁的細胞間通信，而這些通信增強了腫瘤細胞在早期階段的生存能力。隨著時間的推移，一些多克隆群體逐漸消失，最終只剩下一個主導克隆，進而形成單克隆腫瘤。同時，單克隆腫瘤表現(xiàn)出更高的基因組不穩(wěn)定性和惡性程度，這意味著從多克隆到單克隆的轉變可能是腫瘤從“溫和”走向“兇惡”的關鍵一步。

為進一步驗證研究結論，該團隊收集和分析了107例未經(jīng)治療的散發(fā)性息肉和伴有結直腸癌患者的樣本。研究發(fā)現(xiàn)，約30%的人類腸息肉細胞是多克隆的，展現(xiàn)出更低惡性程度的病理特征。而腸道腫瘤多由單克隆的癌細胞組成，腫瘤惡性程度比多克隆腫瘤更高，這在人體樣本中驗證了小鼠實驗的結論。

該研究提出，通過分析多克隆腫瘤中的不同克隆及細胞間相互作用，可以更精確地判斷腫瘤的發(fā)展?jié)摿惋L險等級；可以嘗試靶向這種細胞間的相互作用，通過干預多克隆腫瘤內的通信機制來延緩或阻止其向單克隆的惡性轉化。這種策略可以在腫瘤尚未發(fā)展成惡性狀態(tài)時“釜底抽薪”，阻止其進一步進展。

該研究揭示了腫瘤早期的多克隆到單克隆演化過程，提出了靶向細胞間通信的新型早期干預思路，為癌癥早篩、風險預測及個性化治療提供了科學依據(jù)。尤其在精準醫(yī)學領域，這一成果有望通過更深層次的分子分析，識別腫瘤的多克隆特性并根據(jù)不同的克隆類型定制個性化治療方案。

論文鏈接

論文示意圖：孔雀羽毛顏色從多彩逐漸向單一轉變，表達了腫瘤細胞從多克隆狀態(tài)逐漸向單克隆狀態(tài)演化的過程

早期腫瘤的多克隆起源和多克隆-單克隆演化模型