生命早期腸道菌群擾動對機體代謝和免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生長期影響，也與新生兒出生后近遠期代謝、免疫和神經(jīng)發(fā)育功能障礙相關(guān)。生命早期腸道菌群及其代謝特征或受到遺傳及宮內(nèi)先天環(huán)境因素的雙重影響。由于人體環(huán)境和孕期生理的特殊性，新生兒腸道微生物的定植方面仍有許多問題懸而未決，例如，宮內(nèi)環(huán)境塑造的新生兒初始菌群定植及其代謝譜特征是什么？遺傳因素與宮內(nèi)環(huán)境因素對初始菌群的塑造作用孰輕孰重？宮內(nèi)環(huán)境塑造的新生兒腸道菌群在出生后的演變規(guī)律以及是否影響遠期神經(jīng)行為發(fā)育？

　　4月7日，中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團隊與北京大學(xué)第三醫(yī)院合作，在Gut上發(fā)表了題為Unfavourable intrauterine environment contributes to abnormal gut microbiome and metabolome in twins的研究論文。該研究建立了迄今為止全球最大的雙胎生長受限（Fetal growth restriction）出生隊列，針對遺傳背景相似、共享母體環(huán)境而胎盤-臍帶因素異常的單絨雙羊雙胎，通過對腸道菌群與代謝物的多組學(xué)分析，首次揭示了遺傳因素及宮內(nèi)不良環(huán)境對生命早期菌群的塑造、出生后演變以及遠期神經(jīng)行為的影響，并發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與生長受限新生兒生理及神經(jīng)行為發(fā)育的關(guān)系。

　　科研人員構(gòu)建了778對同卵和異卵出生的雙胎隊列，選擇了剖宮產(chǎn)分娩的73對單絨雙羊雙胎以及77對雙絨雙羊雙胎開展研究（圖1）。研究通過對每對雙胎兩胎兒出生體重差異程度分組，采集分娩即刻、產(chǎn)后數(shù)日內(nèi)多階段的新生兒糞便，整合分析擴增子、宏基因組和代謝組等多組學(xué)數(shù)據(jù)以及2-3歲體格發(fā)育和神經(jīng)行為結(jié)果，揭示了宮內(nèi)不良環(huán)境對生命早期菌群的塑造、出生后演變以及遠期神經(jīng)行為的影響。研究利用多重證據(jù)證明了宮內(nèi)不良環(huán)境因素較遺傳因素在塑造生命早期菌群方面更有主導(dǎo)作用，可使原本受遺傳因素控制的高遺傳力菌的定植率減弱。研究進一步揭示了宮內(nèi)生長受限新生兒存在腸道菌群紊亂及代謝物失衡的問題，主要涉及腸球菌、不動桿菌豐度異常降低及甲硫氨酸-半胱氨酸水平的下調(diào)。研究系統(tǒng)闡釋了遺傳及宮內(nèi)環(huán)境因素對出生后菌群演變的作用，提出了宮內(nèi)不良環(huán)境通過下調(diào)半胱氨酸通路影響生長受限兒遠期生長發(fā)育與神經(jīng)行為的新觀點。

　　該研究利用雙胎出生隊列遺傳背景清晰的優(yōu)勢，聚焦單絨雙羊雙胎中選擇性生長受限這一獨特模型，結(jié)合出生后近期菌群演變規(guī)律及遠期隨訪結(jié)果，明確辨析了遺傳因素與先天環(huán)境因素對新生兒腸道菌群、代謝及生理發(fā)育的短期和長效影響，提出了生長受限兒異常降低的屎腸球菌等細菌豐度及下調(diào)的甲硫氨酸-半胱氨酸基因和通路、代謝物水平，或通過觸發(fā)氧化應(yīng)激、干擾一碳代謝循環(huán)，參與宮內(nèi)生長受限的發(fā)生發(fā)展。該研究將為胎兒生長受限的糾正和干預(yù)提供靶標，為其近遠期不良結(jié)局的臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

　　研究工作得到國家杰出青年科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項的支持。近年來，趙方慶團隊聚集母嬰菌群互作及復(fù)雜菌群結(jié)構(gòu)和功能的精準解析研究等，相關(guān)成果先后發(fā)表在Cell（2020）、Gut（2022/2020/2018）、Nature Communications（2022/2021/2017）、Genome Biology（2021/2016）、ISME J（2019）、Microbiome（2017）、Nucleic Acids Research（2016）上。這些研究豐富了科學(xué)家對復(fù)雜微生物組結(jié)構(gòu)組成、動態(tài)演替和功能的認識，并為剖析腸道微生物與宿主互作提供了理論依據(jù)、奠定了方法學(xué)基礎(chǔ)。

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基于同卵和異卵雙胎出生隊列的腸道菌群與新生兒發(fā)育關(guān)系研究