9月6日，《自然》（Nature）在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心趙允研究組與復旦大學羅敏/盧智剛/高海研究組合作完成的研究成果（CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression）。該研究發(fā)現(xiàn)了一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達，是調(diào)控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、以及與PD1靶點的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點。

以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法是近年來在腫瘤治療領域中的革命性進展，但相當比例的患者無應答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴重阻礙。病理性激活的中性粒細胞（又稱多形核髓系來源的抑制細胞，Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells，PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細胞，具有強烈抑制淋巴細胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進展并與病人預后顯著相關。探尋針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，是當前免疫治療的焦點和挑戰(zhàn)。

聚焦這一科學問題，研究人員以髓系細胞偏向表達的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進行CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選，發(fā)現(xiàn)缺失CD300ld的免疫細胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達CD300ld的細胞可能促進腫瘤發(fā)展。CD300ld在中性粒細胞中特異性高表達、并在荷瘤之后表達顯著上調(diào)。進一步，研究構(gòu)建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發(fā)性及原發(fā)性腫瘤模型的發(fā)展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)育無顯著影響。通過骨髓移植、構(gòu)建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內(nèi)PMN-MDSCs等多種手段，結(jié)果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調(diào)控腫瘤發(fā)展。因而CD300ld作為中性粒細胞/PMN-MDSCs表面標志物，是PMN-MDSCs促進腫瘤發(fā)展的關鍵功能受體。同時， CD300ld缺失導致PMN-MDSCs在腫瘤中的募集大幅降低，同時伴隨CD8+ T細胞浸潤顯著上升。單細胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大部分促腫瘤細胞群體在比例及抑制免疫信號通路上明顯下調(diào)，而抗腫瘤細胞群體在比例及相應信號通路上則顯著上升。因此，CD300ld缺失能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境，將其由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為免疫活化狀態(tài)。這進一步體現(xiàn)出PMN-MDSCs在腫瘤免疫微環(huán)境建立上的關鍵作用。PMN-MDSCs的兩個特性是其促進腫瘤進展的關鍵因素：向腫瘤募集的能力和高度抑制免疫效應細胞的能力。CD300ld同時調(diào)控PMN-MDSCs的這兩種功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表現(xiàn)出更弱的遷移能力和向腫瘤中募集的能力；它抑制T細胞增殖的能力顯著下降。進一步的分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的關鍵效應分子。CD300ld通過激活STAT3，上調(diào)S100A8/A9的表達，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9軸，從而調(diào)控PMN-MDSCs的募集與免疫抑制功能。該工作探究了在腫瘤形成之后再去阻斷CD300ld是否仍具有抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，在腫瘤已建成后，利用藥物條件性敲除CD300ld仍能夠顯著抑制腫瘤發(fā)展；進一步通過注射CD300ld胞外區(qū)蛋白來競爭性抑制CD300ld，也能夠顯著抑制各種繼發(fā)性和原發(fā)性腫瘤的進展。阻斷CD300ld與PD-1抗體產(chǎn)生更好的聯(lián)合治療效果。因此，阻斷CD300ld體現(xiàn)出很好的抗腫瘤治療潛力，并與現(xiàn)有ICB治療能夠產(chǎn)生顯著協(xié)同。為探討人CD300ld的同功性，該研究分析了TCGA數(shù)據(jù)庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結(jié)果顯示：CD300ld在人中性粒細胞/PMN-MDSCs上特異性高表達；在多種癌種中，CD300LD的表達顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細胞的浸潤以及病人預后顯著相關。該團隊構(gòu)建了CD300LD人源化小鼠，證明了人鼠CD300ld功能同源，且競爭性抑制人CD300LD也呈現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs表面的關鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其T細胞抑制功能，從而促進免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和上海市科學技術(shù)委員會等的資助，并獲得分子細胞卓越中心細胞分析技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的支持。

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研究揭示靶向PMN-MDSCs的全新腫瘤免疫治療靶點