1月12日，深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所癌癥免疫研究中心研究員趙佳偉，聯(lián)合美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院教授Vijay?Sankaran團(tuán)隊(duì)，運(yùn)用群體遺傳學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險(xiǎn)因素，并揭示了轉(zhuǎn)錄延伸在其中的重要作用機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。?

血液腫瘤是一類(lèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤。與其他實(shí)體惡性腫瘤不同，髓系血液惡性腫瘤幾乎常見(jiàn)于各個(gè)年齡段，具有明顯的可遺傳性。盡管近幾十年關(guān)于血液惡性腫瘤發(fā)生的體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)突變的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)致病機(jī)理已有較完整的研究，但關(guān)于可遺傳的胚系突變?cè)谘耗[瘤發(fā)生中的作用的認(rèn)知仍然有限。?

作為群體遺傳學(xué)的研究手段，全基因組相關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在識(shí)別和尋找可遺傳性胚系突變的致病作用中具有重要意義。例如，胎兒向成人血紅蛋白素表達(dá)轉(zhuǎn)換的重要調(diào)控因子BCL11A的發(fā)現(xiàn)，歸功于GWAS技術(shù)。然而，GWAS技術(shù)在某些方面上卻有劣勢(shì)。這種劣勢(shì)主要表現(xiàn)在GWAS技術(shù)高度依賴基因組測(cè)序技術(shù)和大量樣本，但過(guò)去的幾十年全基因組測(cè)序的高額費(fèi)用使得GWAS技術(shù)僅可應(yīng)用于以微陣列技術(shù)為主體的發(fā)生頻率超過(guò)5%的常見(jiàn)突變體。從孟德?tīng)柦?jīng)典遺傳學(xué)以及宏觀進(jìn)化中可知，有害突變體的發(fā)生頻率通常較低，而常見(jiàn)突變體的外顯率通常較低。因此，通過(guò)GWAS技術(shù)找到的常見(jiàn)突變體，對(duì)惡性腫瘤形成的實(shí)際意義在遺傳學(xué)和癌癥生物學(xué)中存在爭(zhēng)議。?

隨著全基因組測(cè)序技術(shù)日趨成熟，測(cè)序的費(fèi)用顯著下降。越來(lái)越多的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的釋放使得群體遺傳學(xué)進(jìn)入了新紀(jì)元，也即是說(shuō)，我們可以通過(guò)全基因組測(cè)序找到的罕見(jiàn)突變體來(lái)進(jìn)行罕見(jiàn)突變體相關(guān)聯(lián)研究（RVAS）。通過(guò)RVAS找到的髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險(xiǎn)因素（CTR9突變體），相比于傳統(tǒng)GWAS找到的風(fēng)險(xiǎn)因素致病可能性有顯著提高（1000% v.s. 25%）。???

CTR9是PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體的重要支架蛋白，在結(jié)構(gòu)上具有粘合PAF1蛋白質(zhì)復(fù)合體其余亞基CDC73、PAF1、LEO1、WDR61的重要作用，而PAF1復(fù)合體通常被認(rèn)為在RNA聚合酶進(jìn)行轉(zhuǎn)錄延展時(shí)起到關(guān)鍵作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)且僅當(dāng)CTR9部分缺失時(shí)，人長(zhǎng)期和短期造血干細(xì)胞顯著擴(kuò)增，且擴(kuò)增的造血干細(xì)胞具備干細(xì)胞功能。從機(jī)制上，當(dāng)CTR9部分缺失時(shí)，一部分PAF1復(fù)合體亞基將完全解離成為游離的蛋白質(zhì)。在這部分游離的蛋白質(zhì)中，CDC73和PAF1可通過(guò)MLLT3加入另一個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體——超級(jí)延展復(fù)合體（SEC）。加入CDC73和PAF1的SEC，可以特異性地提升與造血干細(xì)胞自我更新相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，即其他相關(guān)蛋白質(zhì)的mRNA延展效率，從而提高造血干細(xì)胞的擴(kuò)增。?

該成果展現(xiàn)了群體遺傳學(xué)特別是全基因組相關(guān)聯(lián)研究在復(fù)雜疾病致病機(jī)理中的作用，為家族性髓系惡性血液腫瘤發(fā)生的機(jī)理提供了新思路。同時(shí)，上述研究揭示了以往尚未被解釋的PAF1復(fù)合體亞基與SEC的潛在關(guān)聯(lián)性。鑒于SEC在多種血液腫瘤發(fā)生中的重要作用，以PAF1復(fù)合體亞基與SEC結(jié)合的蛋白為靶點(diǎn)或成為某些類(lèi)型的髓系白血病藥物發(fā)展的新思路。?

論文鏈接

突變體/單堿基多樣性隨著發(fā)生頻率的下降造成更高的外顯率。當(dāng)?shù)任换蝾l率小于0.005且概率比例（odds?ratio）大于5時(shí)，該突變體基本遵循孟德?tīng)栠z傳，而常見(jiàn)單堿基多樣性（發(fā)生頻率大于0.05）通常難以產(chǎn)生較大的概率比例，只有在捕捉到罕見(jiàn)單堿基多樣性時(shí)該等位基因才可能會(huì)對(duì)目標(biāo)性狀具有有較大影響?

相對(duì)于常見(jiàn)單堿基多樣性的GWAS（CVAS），罕見(jiàn)單堿基多樣性（RVAS）的概率比例顯著提高，其造成的外顯率比例也顯著上升

部分CTR9的缺失使得一部分PAF1復(fù)合體被拆解，釋放出的部分亞基，如PAF1和CDC73被超級(jí)延展復(fù)合體募集，從而增強(qiáng)與造血干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與自我更新有關(guān)的基因如MECOM、GFI1B、LMO2等的轉(zhuǎn)錄延展，從而調(diào)高這部分基因的表達(dá)，導(dǎo)致造血干細(xì)胞擴(kuò)增的后果。而CTR9/PAF1復(fù)合體作為一類(lèi)管家基因?qū)τ诩?xì)胞的存活是不可或缺的，因此CTR9完全缺失的造血干細(xì)胞無(wú)法長(zhǎng)期維持穩(wěn)態(tài)。