玻璃體視網(wǎng)膜疾病是臨床上一類(lèi)常見(jiàn)的眼部疾病，導(dǎo)致視功能不可逆損傷，嚴(yán)重者致盲，但現(xiàn)有療法的療效欠佳，需要頻繁治療且存在副作用，亟需發(fā)展更加先進(jìn)和有效的治療策略。中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院合作，利用自愈合大孔微球裝載不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體，獲得了一系列可在眼內(nèi)緩釋外泌體的創(chuàng)新劑型，在多種玻璃體視網(wǎng)膜疾病動(dòng)物模型上均顯著抑制了病情進(jìn)展，為慢性眼底病的治療帶來(lái)了新思路。10月23日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）上。

近年來(lái)，細(xì)胞療法在眼科疾病治療領(lǐng)域備受關(guān)注，并已在臨床試驗(yàn)中顯示出一定療效。然而，該創(chuàng)新療法面臨著體內(nèi)細(xì)胞存活率低、病理環(huán)境下細(xì)胞表型不穩(wěn)定、細(xì)胞產(chǎn)品保存條件苛刻等難題。有研究表明，旁分泌是細(xì)胞發(fā)揮治療作用的重要機(jī)制之一。因此，科研人員開(kāi)始思考利用外泌體等更為穩(wěn)定的細(xì)胞分泌成分作為藥效組分，對(duì)眼部相關(guān)疾病進(jìn)行治療。

受此啟發(fā)，過(guò)程工程所提出了“類(lèi)細(xì)胞”劑型的新策略，并與北京朝陽(yáng)醫(yī)院交叉合作，進(jìn)行了玻璃體視網(wǎng)膜疾病治療的研究。科研人員基于獨(dú)創(chuàng)的自愈合大孔微球（Cap）負(fù)載外泌體（Exo），由此所構(gòu)建的ExoCap體系可以在尺寸、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、分泌行為等方面實(shí)現(xiàn)對(duì)功能性細(xì)胞的模擬；當(dāng)在玻璃體腔內(nèi)注射后，ExoCap可以在眼內(nèi)向下沉降并滯留于玻璃體腔底部，避免了活細(xì)胞注射后懸浮于玻璃體腔而影響視線(xiàn)的問(wèn)題；ExoCap進(jìn)一步緩慢降解并持續(xù)釋放其內(nèi)裝載的活性外泌體，利于長(zhǎng)期發(fā)揮藥效。

鑒于該體系構(gòu)建的通用性和靈活性，可根據(jù)治療需求負(fù)載不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體。小鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷（RIRI）模型證明，通過(guò)裝載間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MExo）可以有效地阻止視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，且效果顯著優(yōu)于神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）治療方案。此外，小鼠和食蟹猴致敏分枝桿菌性葡萄膜炎（PMU）模型證明，通過(guò)裝載調(diào)節(jié)性T細(xì)胞外泌體（TrExo）可以抑制眼內(nèi)炎癥，且副作用較糖皮質(zhì)激素如曲安奈德（TA）治療顯著降低。

上述成果屬于動(dòng)物水平的臨床前研究，實(shí)際臨床療效有待進(jìn)一步研究。鑒于ExoCap僅包含細(xì)胞外泌體組分和FDA批準(zhǔn)的聚乳酸類(lèi)材料，并在小鼠和食蟹猴模型中確認(rèn)了安全性和有效性，該創(chuàng)新劑型具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。當(dāng)前，研究團(tuán)隊(duì)正在按照相關(guān)要求，合作推進(jìn)臨床個(gè)體化治療的研究。

過(guò)程工程所為第一完成單位。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京自然科學(xué)基金、北京順義區(qū)科技成果轉(zhuǎn)化協(xié)調(diào)服務(wù)平臺(tái)建設(shè)基金、北京市醫(yī)院管理中心“登峰”人才培養(yǎng)計(jì)劃的支持。

論文鏈接

圖1.?ExoCap的構(gòu)建及MExoCap和TrExoCap對(duì)于小鼠RIRI和PMU模型的療效：a、ExoCap構(gòu)建過(guò)程示意圖；b、Exo的透射電子顯微鏡圖像；c、自愈合大孔微球愈合前（左）后（右）掃描電子顯微鏡圖像；d、ExoCap的共聚焦顯微鏡圖像；e、MExoCap治療小鼠RIRI模型示意圖；f、RIRI小鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡情況；g、 TrExoCap治療小鼠PMU模型示意圖；h、PMU小鼠視網(wǎng)膜切片中CD8+T細(xì)胞（CD8）、巨噬細(xì)胞（F4/80）、M1型巨噬細(xì)胞（INOS）的分布情況。

圖2.?TrExoCap對(duì)于食蟹猴PMU模型的療效：a、TrExoCap的構(gòu)建及其治療食蟹猴PMU模型的示意圖；b、眼底彩色照相分析TrExoCap在食蟹猴PMU模型中的治療效果；c、食蟹猴眼內(nèi)房水中IL-1β、IL-6、IL-8及TNF水平；d、玻璃體腔注射TrExoCap后基于血液多重指標(biāo)的安全性考察。