近日，中國科學院昆明動物研究所宿兵課題組與西藏大學、青海省高原醫(yī)學科學研究院開展合作，在藏族高原適應遺傳機制研究中取得進展。相關(guān)研究成果發(fā)表在《分子生物學與進化》（Molecular Biology and Evolution）上，昆明動物所副研究員彭憶，西藏大學教授崔超英，昆明動物所博士生和耀喜，西藏大學教授歐珠羅布，昆明動物所助理研究員張慧、楊德英等為文章第一作者，昆明動物所研究員宿兵、副研究員祁學斌和中國工程院院士、青海省高原醫(yī)學科學研究院研究員吳天一為共同通訊作者。

　　藏族人群對高原低氧極端環(huán)境表現(xiàn)出了較好的適應能力，這種適應能力是長期自然選擇的結(jié)果（Qi et al. Mol Biol Evol 2013）。然而，藏族人群的遺傳適應如何通過分子水平的精細調(diào)控實現(xiàn)心、肺等氧交換和氧運輸器官在高原低氧下的正常生理功能仍是未解之謎。宿兵課題組與崔超英、吳天一通過多年的緊密合作，對高原藏族與平原漢族人群間的全基因組遺傳差異分析，發(fā)現(xiàn)了一批與藏族人群對高原低氧適應相關(guān)的候選基因，特別是在低氧信號通路中發(fā)揮重要功能的低氧誘導因子-2α （HIF-2α，由EPAS1基因編碼）及其負調(diào)控因子脯氨酸羥化酶-2（PHD2，由EGLN1基因編碼）。這兩個基因在藏族人群中富集了很多藏族特有的高頻序列變異，顯示出強烈的達爾文正選擇信號（Peng et al. Mol Biol Evol 2011）。采用大樣本的基因全長重測序與遺傳相關(guān)性分析，宿兵課題組在前期工作中率先鑒定出了EGLN1基因的一個非同義突變位點（D4E），這個位點在藏族人群中通過調(diào)節(jié)血紅蛋白濃度產(chǎn)生低氧適應(Xiang et al. Mol Biol Evol 2013)。但是EPAS1對高原低氧適應的遺傳機制及其與EGLN1等基因間的相互作用機制仍然不清楚。

　　宿兵課題組通過對EPAS1基因的全長精細測序發(fā)現(xiàn)藏族人群中受到強烈選擇的變異位點都位于非編碼區(qū)，提示這些藏族富集的變異很可能在轉(zhuǎn)錄水平參與調(diào)控。他們進一步對藏族人群中富集的32個EPAS1突變位點進行了大樣本的遺傳相關(guān)性分析、藏族胎盤組織的轉(zhuǎn)錄組分析、藏族新生兒臍帶內(nèi)皮細胞的低氧誘導實驗、EPAS1基因敲除小鼠的低氧誘導實驗等綜合的遺傳學分析和功能驗證試驗，發(fā)現(xiàn)藏族富集的EPAS1變異位點下調(diào)了EPAS1在臍帶內(nèi)皮細胞和胎盤中的表達水平；雜合EPAS1敲除小鼠表現(xiàn)出與高原藏族人群相似的對慢性低氧的生理鈍化反應。除此之外，他們還發(fā)現(xiàn)EPAS1基因除了下調(diào)藏族人群在高原低氧環(huán)境中的血紅蛋白水平外，可能還參與下調(diào)藏族人群的肺動脈壓，進而實現(xiàn)對高原低氧環(huán)境的長期適應。這是宿兵團隊在藏族人群對高原低氧環(huán)境適應機制研究中的又一階段性成果，首次解析了高原適應關(guān)鍵基因EPAS1基因表達調(diào)控模式，向最終闡明人類對高原低氧極端環(huán)境適應的遺傳機制邁出了重要的一步。

　　該項目得到了中科院先導B類項目、科技部“973”計劃、國家自然科學基金微進化重大項目和西藏大學珠峰學者項目的支持。

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　　EPAS1基因在藏族與平原人群間的等位基因差異及其LD關(guān)系（左圖）與EPAS1基因敲除小鼠在長期低氧環(huán)境中的各項生理指標變化（右圖）。