5月21日，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員甘勇與國家納米科學(xué)中心研究員施興華合作，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表了題為Curvature-mediated Rapid Extravasation and Penetration of Nanoparticles against Interstitial Fluid Pressure for Improved Drug Delivery的研究論文。該研究為設(shè)計高效遞釋的藥物載體以克服體內(nèi)復(fù)雜屏障提供了全新思路。

藥物載體可精準調(diào)控活性分子如小分子、多肽、蛋白質(zhì)和核酸等在體內(nèi)的時間和空間分布，在改善藥物的安全性和有效性方面發(fā)揮重要作用。然而，載體在真實生物體內(nèi)往往面臨著復(fù)雜的生理和病理屏障，限制了遞藥效率。在抵達靶位之前，載體需要“翻山越嶺”地克服酶屏障、血液循環(huán)屏障、組織滲透屏障、細胞屏障及胞內(nèi)轉(zhuǎn)運屏障等。這些屏障限制了藥物載體的輸送過程，使得到達靶組織內(nèi)的藥物僅有不到0.7%。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究藥物載體與生物屏障之間的相互作用至關(guān)重要。近年來的研究表明，載體的物理屬性如形狀、剛度、尺度和表面性質(zhì)，是決定其與生物屏障相互作用的關(guān)鍵因素，有望通過調(diào)控載體的物理屬性而提高藥物的安全性和有效性。

該團隊獨立設(shè)計并合成了多種不同形狀的藥物載體，并通過透射電子顯微鏡等技術(shù)進行了表征。實驗發(fā)現(xiàn)，與球形、橢球形及棒形載體相比，尖銳梭形的納米載體（ENP5）在體內(nèi)外高間質(zhì)壓環(huán)境中展現(xiàn)出更優(yōu)異的外滲和內(nèi)滲能力。該研究在小鼠模型中評價了負載化療藥物阿霉素（Dox）的不同形狀載體的抗腫瘤藥效。與對照組相比，Dox@ENP5對腫瘤的抑制增強，其腫瘤抑制率高于90%，并延長HCC肝癌小鼠的生存周期。

進一步，結(jié)合超高分辨率顯微鏡觀測和分子模擬技術(shù)，該團隊探討了載體克服高間質(zhì)壓屏障的三維運動模式及其力學(xué)機制。研究發(fā)現(xiàn)，在血管外滲過程中，載體的高曲率有助于減少壓力梯度產(chǎn)生的流體阻力，加速了梭形載體的遷移速度；在組織內(nèi)滲過程中，高曲率通過促進載體的旋轉(zhuǎn)運動，增加了其在高壓密集的細胞外基質(zhì)中的跳躍頻率，加速了載體向腫瘤深層的穿透，提升了藥物的遞送效率。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院等的支持。

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曲率介導(dǎo)載體高效輸運的效果及微觀機制