衰老是機體隨時間推移所經(jīng)歷的生理功能逐漸下降的過程，具有系統(tǒng)性、復雜性和異質(zhì)性的特征。這一過程會導致器官結(jié)構(gòu)紊亂和功能失調(diào)，將提高罹患神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的風險，給社會和家庭帶來負擔。

盡管通過嚙齒類等模式動物的研究已證實衰老可被干預，但對于靈長類動物的衰老干預潛力的認識有限。在靈長類動物中，如食蟹猴，其壽命長達數(shù)十年，但尚缺乏有效方法來準確衡量它們的生物學年齡。因此，靈長類衰老干預手段的效果評估面臨挑戰(zhàn)。

該領(lǐng)域的核心問題包括單一藥物是否足以延緩靈長類動物的衰老，衰老干預措施能否一并降低包括神經(jīng)退行在內(nèi)的多種慢性疾病的發(fā)病風險，如何客觀評估衰老干預手段的效果與安全性，不同器官對衰老干預的反應是否一致。這是衰老干預研究從實驗室走向臨床應用的主要障礙，限制了衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學的發(fā)展。

9月12日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組與中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作，在《細胞》（Cell）上在線發(fā)表了題為Metformin decelerates aging clock in male monkeys的研究論文。歷經(jīng)8年探索，該團隊首次發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能夠調(diào)節(jié)血糖，而且能夠促進雄性老年靈長類個體多種組織器官的年輕化。進而，研究利用生理機能評估、醫(yī)學影像、血液檢測等60多項生理參數(shù)分析，結(jié)合多維生命組學和組織病理學技術(shù)，證實了二甲雙胍對全身11個系統(tǒng)79種組織器官具有全面的衰老保護效果并能夠顯著提升老年靈長類個體的認知能力，為衰老機制及干預研究開辟了新的研究范式。

該研究基于團隊自主研發(fā)的人類細胞衰老研究體系，揭示了二甲雙胍激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2并增強細胞抗氧化能力的新活性。這一作用不依賴于二甲雙胍血糖調(diào)節(jié)功能，可促進包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種人類細胞年輕化。在這一創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，科研人員對健康的中老年食蟹猴（年齡相當于人類40歲至50歲）進行了40個月的二甲雙胍干預研究，探討其對衰老過程的潛在調(diào)節(jié)作用。在每日給予相當于人類糖尿病治療劑量的二甲雙胍后，通過認知行為、生理功能、醫(yī)學影像和血液檢測等60多項指標的綜合評估，研究發(fā)現(xiàn)長期服用二甲雙胍能有效減緩靈長類動物多器官衰老，減少牙周骨質(zhì)流失和大腦皮層萎縮，并提升老年靈長類的認知能力。

進一步，該研究分析了食蟹猴全身11個系統(tǒng)、79種組織器官，采用機器學習模型，整合表觀組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學數(shù)據(jù)，構(gòu)建了多維度的靈長類組織器官生物學年齡度量體系。這一創(chuàng)新性方法允許獨立于個體的疾病發(fā)生率和死亡率來綜合評估衰老程度，準確評價衰老速度及二甲雙胍的干預效果。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍顯著降低靈長類動物多組織器官的DNA甲基化年齡、基因轉(zhuǎn)錄年齡和血漿蛋白年齡，且最高可達6歲（大腦額葉），相當于將器官年齡回撥至6年前（約等于人類年齡的18年）。進而，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠系統(tǒng)性地改善隨年齡增長而出現(xiàn)的全身多組織器官的衰老特征，如表觀遺傳變異、氧化損傷、衰老細胞積累、免疫細胞浸潤、炎癥環(huán)境形成及組織纖維化。高精度單細胞分析顯示，二甲雙胍能夠有效延緩老年猴額葉神經(jīng)元的衰老，促進神經(jīng)再生，恢復神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能。同時，二甲雙胍增強了肝臟的脂質(zhì)和氨基酸代謝能力，表明其具有系統(tǒng)性和多靶向性的衰老干預效果。

該研究首次證實臨床劑量的二甲雙胍能夠系統(tǒng)性地延緩靈長類動物多器官衰老，降低生物學年齡。該團隊通過整合靈長類器官衰老和人類細胞衰老研究，剖析了二甲雙胍在分子、細胞和組織層面的衰老拮抗作用。該研究建立了靈長類衰老干預新模式，構(gòu)建了多維度衰老生物標志物的綜合度量體系，為評估衰老干預的有效性和安全性提供了新標準。研究進一步顯示，衰老是可解析、可量化、可調(diào)控的生物學過程，而靈長類衰老時鐘可通過單一藥物干預逆轉(zhuǎn)。這為延緩衰老以及預防和治療相關(guān)疾病提供了新路徑，為未來實現(xiàn)健康老齡化奠定了基礎(chǔ)。

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科學家揭示二甲雙胍延緩靈長類衰老機制