衰老是機體隨時間推移所經(jīng)歷的生理功能逐漸下降的過程，具有系統(tǒng)性、復(fù)雜性和異質(zhì)性的特征。這一過程會導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)紊亂和功能失調(diào)，將提高罹患神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的風(fēng)險，給社會和家庭帶來負(fù)擔(dān)。

盡管通過嚙齒類等模式動物的研究已證實衰老可被干預(yù)，但對于靈長類動物的衰老干預(yù)潛力的認(rèn)識有限。在靈長類動物中，如食蟹猴，其壽命長達(dá)數(shù)十年，但尚缺乏有效方法來準(zhǔn)確衡量它們的生物學(xué)年齡。因此，靈長類衰老干預(yù)手段的效果評估面臨挑戰(zhàn)。

該領(lǐng)域的核心問題包括單一藥物是否足以延緩靈長類動物的衰老，衰老干預(yù)措施能否一并降低包括神經(jīng)退行在內(nèi)的多種慢性疾病的發(fā)病風(fēng)險，如何客觀評估衰老干預(yù)手段的效果與安全性，不同器官對衰老干預(yù)的反應(yīng)是否一致。這是衰老干預(yù)研究從實驗室走向臨床應(yīng)用的主要障礙，限制了衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

9月12日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組與中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作，在《細(xì)胞》（Cell）上在線發(fā)表了題為Metformin decelerates aging clock in male monkeys的研究論文。歷經(jīng)8年探索，該團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能夠調(diào)節(jié)血糖，而且能夠促進(jìn)雄性老年靈長類個體多種組織器官的年輕化。進(jìn)而，研究利用生理機能評估、醫(yī)學(xué)影像、血液檢測等60多項生理參數(shù)分析，結(jié)合多維生命組學(xué)和組織病理學(xué)技術(shù)，證實了二甲雙胍對全身11個系統(tǒng)79種組織器官具有全面的衰老保護(hù)效果并能夠顯著提升老年靈長類個體的認(rèn)知能力，為衰老機制及干預(yù)研究開辟了新的研究范式。

該研究基于團(tuán)隊自主研發(fā)的人類細(xì)胞衰老研究體系，揭示了二甲雙胍激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2并增強細(xì)胞抗氧化能力的新活性。這一作用不依賴于二甲雙胍血糖調(diào)節(jié)功能，可促進(jìn)包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種人類細(xì)胞年輕化。在這一創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，科研人員對健康的中老年食蟹猴（年齡相當(dāng)于人類40歲至50歲）進(jìn)行了40個月的二甲雙胍干預(yù)研究，探討其對衰老過程的潛在調(diào)節(jié)作用。在每日給予相當(dāng)于人類糖尿病治療劑量的二甲雙胍后，通過認(rèn)知行為、生理功能、醫(yī)學(xué)影像和血液檢測等60多項指標(biāo)的綜合評估，研究發(fā)現(xiàn)長期服用二甲雙胍能有效減緩靈長類動物多器官衰老，減少牙周骨質(zhì)流失和大腦皮層萎縮，并提升老年靈長類的認(rèn)知能力。

進(jìn)一步，該研究分析了食蟹猴全身11個系統(tǒng)、79種組織器官，采用機器學(xué)習(xí)模型，整合表觀組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了多維度的靈長類組織器官生物學(xué)年齡度量體系。這一創(chuàng)新性方法允許獨立于個體的疾病發(fā)生率和死亡率來綜合評估衰老程度，準(zhǔn)確評價衰老速度及二甲雙胍的干預(yù)效果。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍顯著降低靈長類動物多組織器官的DNA甲基化年齡、基因轉(zhuǎn)錄年齡和血漿蛋白年齡，且最高可達(dá)6歲（大腦額葉），相當(dāng)于將器官年齡回?fù)苤?年前（約等于人類年齡的18年）。進(jìn)而，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠系統(tǒng)性地改善隨年齡增長而出現(xiàn)的全身多組織器官的衰老特征，如表觀遺傳變異、氧化損傷、衰老細(xì)胞積累、免疫細(xì)胞浸潤、炎癥環(huán)境形成及組織纖維化。高精度單細(xì)胞分析顯示，二甲雙胍能夠有效延緩老年猴額葉神經(jīng)元的衰老，促進(jìn)神經(jīng)再生，恢復(fù)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能。同時，二甲雙胍增強了肝臟的脂質(zhì)和氨基酸代謝能力，表明其具有系統(tǒng)性和多靶向性的衰老干預(yù)效果。

該研究首次證實臨床劑量的二甲雙胍能夠系統(tǒng)性地延緩靈長類動物多器官衰老，降低生物學(xué)年齡。該團(tuán)隊通過整合靈長類器官衰老和人類細(xì)胞衰老研究，剖析了二甲雙胍在分子、細(xì)胞和組織層面的衰老拮抗作用。該研究建立了靈長類衰老干預(yù)新模式，構(gòu)建了多維度衰老生物標(biāo)志物的綜合度量體系，為評估衰老干預(yù)的有效性和安全性提供了新標(biāo)準(zhǔn)。研究進(jìn)一步顯示，衰老是可解析、可量化、可調(diào)控的生物學(xué)過程，而靈長類衰老時鐘可通過單一藥物干預(yù)逆轉(zhuǎn)。這為延緩衰老以及預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供了新路徑，為未來實現(xiàn)健康老齡化奠定了基礎(chǔ)。

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科學(xué)家揭示二甲雙胍延緩靈長類衰老機制