妊娠對于女性而言，是重要且具有挑戰(zhàn)的過程。然而，并非所有孕婦都能夠正常度過十月懷胎并產(chǎn)下健康嬰兒。較多孕婦在妊娠過程中易患各種疾病，如妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病等。這些疾病會(huì)引起孕婦多種組織器官的功能障礙，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致孕婦或胎兒死亡。因此，研究正常妊娠過程孕婦多種組織器官經(jīng)歷的改變，是揭示妊娠期疾病發(fā)生機(jī)制以及從根源上提升母嬰健康水平的重要前提。

為孕育子宮中的胚胎/胎兒，孕婦體內(nèi)多種組織器官均會(huì)發(fā)生適應(yīng)性改變，如孕婦會(huì)經(jīng)歷心臟重塑、肝臟增大等。而孕婦多組織器官在分子層面的具體改變以及組織器官之間的互作如何維持妊娠（妊娠適應(yīng)），尚不清楚。非人靈長類猴在生理、生殖特征和妊娠周期方面與人類高度相似，是研究靈長類母體多組織器官妊娠適應(yīng)的理想動(dòng)物模型。代謝組直接與表型相關(guān)，可反映機(jī)體的生理或病理狀態(tài)。代謝組學(xué)是研究靈長類母體多組織器官妊娠適應(yīng)的強(qiáng)有力技術(shù)手段。

2月1日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所黃仕強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、王紅梅團(tuán)隊(duì)、李偉團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院漆洪波團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）上在線發(fā)表了題為A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy的研究文章。該研究構(gòu)建了食蟹猴23種組織器官共273個(gè)樣本在非妊娠期以及妊娠不同時(shí)期的代謝組圖譜，揭示了食蟹猴妊娠期多種組織器官代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)演變、代謝通路適應(yīng)和關(guān)鍵的適應(yīng)性代謝物。

為剖析靈長類妊娠期間母體多種組織器官的代謝適應(yīng)，該研究利用液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）技術(shù)，分析了非妊娠期、妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期食蟹猴23種組織器官共273個(gè)樣本的非靶向代謝組，發(fā)現(xiàn)了每種組織器官代謝組在非妊娠期和妊娠不同時(shí)期擁有獨(dú)特的變化模式。代謝組數(shù)據(jù)相關(guān)性分析顯示：不同妊娠時(shí)期多種組織器官之間代謝組相關(guān)性呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)演變；同時(shí)，與非妊娠期相比，23種組織器官之間的代謝組相關(guān)性隨妊娠進(jìn)展而降低，到妊娠晚期達(dá)到高度解耦的狀態(tài)。進(jìn)一步，研究利用代謝集富集分析，鑒定了8個(gè)在妊娠期多種組織器官均發(fā)生顯著改變的核心代謝通路（包括類固醇生成、谷氨酸代謝、酪氨酸代謝、嘌呤代謝、卟啉代謝、膽汁酸生物合成、嘧啶代謝和花生四烯酸代謝）。研究進(jìn)而利用差異倍數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，與EP相比，每種組織器官在MP和LP時(shí)均有超過3000種以上的差異代謝物被檢測到，而23種組織器官共享的差異代謝物有91種。上述研究表明妊娠期間靈長類母體經(jīng)歷了巨大的代謝擾亂和挑戰(zhàn)，多種組織器官均發(fā)生了代謝重編程。

該研究進(jìn)一步探討了關(guān)鍵差異代謝物在組織器官的細(xì)胞生長或分化中的潛在功能。鑒于皮質(zhì)酮對應(yīng)激狀態(tài)的重要性以及妊娠期其水平在胎盤里持續(xù)上調(diào)，研究利用人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞模型探究了皮質(zhì)酮對胎盤細(xì)胞分化和功能的潛在影響。研究顯示，皮質(zhì)酮能夠誘導(dǎo)人胎盤滋養(yǎng)層干細(xì)胞（hTSCs）向絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞（EVTs）分化和促進(jìn)合體滋養(yǎng)層（STBs）分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG），表明妊娠期胎盤中持續(xù)上調(diào)的皮質(zhì)酮可能對胎盤生長、發(fā)育和功能具有重要調(diào)控作用。鑒于棕櫚酰肉堿在免疫調(diào)節(jié)中的作用及其在妊娠早中期胰腺、肝臟、心臟和骨骼肌中水平增加，研究通過誘導(dǎo)人類胚胎干細(xì)胞分化獲得的胰腺祖細(xì)胞、肝臟祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的模型，探究了棕櫚酰肉堿對上述細(xì)胞命運(yùn)決定的作用。研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酰肉堿促進(jìn)上述細(xì)胞的分化或成熟，表明妊娠期間母體胰腺、肝臟、心臟和腓腸肌中棕櫚酰肉堿水平的增加可能在調(diào)節(jié)組織器官的細(xì)胞分化、成熟與再生方面發(fā)揮了重要功能。上述成果為探究差異代謝物對人類妊娠期間母體重要組織器官的適應(yīng)性變化及其調(diào)控機(jī)制提供了重要實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

為驗(yàn)證食蟹猴代謝組數(shù)據(jù)對人類的潛在可譯性，該研究將妊娠食蟹猴血液代謝組數(shù)據(jù)與公開的人類孕婦血液代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。研究顯示，妊娠期間人類孕婦血液上調(diào)或下調(diào)的多數(shù)代謝物在妊娠食蟹猴血液數(shù)據(jù)里呈現(xiàn)類似的變化趨勢。研究進(jìn)一步收集了正常妊娠和子癇前期孕婦血液樣品，通過LC-MS定量檢測了其血清皮質(zhì)酮水平發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠孕婦相比，子癇前期患者血清皮質(zhì)酮水平顯著降低。研究利用皮質(zhì)酮抑制劑處理人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)酮抑制劑顯著增加了hTSCs、EVTs和STBs中TNF-α和IL-8的表達(dá)，表明妊娠期皮質(zhì)酮缺乏可能引起子癇前期患者胎盤出現(xiàn)滋養(yǎng)層炎癥反應(yīng)。上述工作初步證實(shí)了該研究所獲得的食蟹猴代謝組數(shù)據(jù)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，該研究以食蟹猴非妊娠期和妊娠早期、中期、晚期23種組織器官為研究對象，利用代謝組學(xué)技術(shù)，揭示了靈長類妊娠期間多種組織器官的代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)演變以及共享的關(guān)鍵差異代謝通路和代謝物。進(jìn)一步，研究利用人類胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、胰腺祖細(xì)胞、肝臟祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，驗(yàn)證了差異代謝物的潛在重要功能，并在人類正常妊娠孕婦與子癇前期患者血液中，初步驗(yàn)證了食蟹猴代謝組數(shù)據(jù)的臨床潛在應(yīng)用價(jià)值，為探索靈長類母體如何適應(yīng)妊娠帶來的代謝挑戰(zhàn)奠定了基礎(chǔ)。

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