11月7日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所徐菲研究組、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究組與上海市刑事科學(xué)技術(shù)研究院合作，在《自然》（Nature）上，在線發(fā)表了題為Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1的研究成果。

甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH，冰毒的主要成分）被濫用時(shí)，對(duì)人類健康和社會(huì)秩序產(chǎn)生嚴(yán)重危害，但目前尚無可用于治療METH成癮的上市藥物。METH成癮主要通過調(diào)控多巴胺釋放和再攝取產(chǎn)生作用，這一機(jī)制已得到廣泛認(rèn)可。最新研究表明，METH可以直接與痕量胺相關(guān)受體1（Trace Amine-Associated Receptor 1，TAAR1）結(jié)合，并激活受體下游的G蛋白信號(hào)通路，這可能是METH在體內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。此外，TAAR1被認(rèn)為在調(diào)節(jié)METH和其他胺類分子（如內(nèi)源性苯乙胺）以及精神分裂癥等臨床候選藥物分子的神經(jīng)生物效應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段探究METH以及其他胺類分子與TAAR1之間的相互作用機(jī)制，將有望為治療藥物成癮和研發(fā)新型抗精神類藥物提供重要的推動(dòng)力。

TAAR1是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在大腦中，能夠識(shí)別多種生物胺類物質(zhì)，包括內(nèi)源物質(zhì)β-苯乙胺（β-PEA），并參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。與其他痕量胺受體不同，TAAR1主要分布在大腦的單胺能核團(tuán)及其投射區(qū)。例如，多巴胺能神經(jīng)元胞體所在的腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部、5-羥色胺能神經(jīng)元胞體所在的中縫核以及它們的靶區(qū)如伏隔核和杏仁核等腦區(qū)。這與TAAR1在調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞、認(rèn)知和情感等方面的關(guān)鍵作用高度一致。因此，TAAR1的獨(dú)特生理功能與多種精神疾病密切相關(guān)。大量研究表明，TAAR1激動(dòng)劑對(duì)治療精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮具有潛力。

該研究利用冷凍電鏡技術(shù)首次確定了人源TAAR1-G_s蛋白復(fù)合物分別與METH、內(nèi)源配體β-PEA，以及選擇性激動(dòng)劑RO5256390和臨床候選藥物SEP-363856激活后的高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，METH定位在TAAR1的正構(gòu)結(jié)合口袋中，主要通過與第103位的天冬氨酸和第294位的酪氨酸形成的極性相互作用來特異性地與TAAR1結(jié)合。此外，配體結(jié)合口袋及其周圍氨基酸所形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)有助于穩(wěn)定配體與TAAR1的相互作用。TAAR1中的第二個(gè)胞外環(huán)（ECL2）形成獨(dú)特的“蓋子”結(jié)構(gòu)，利用特異性較高的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸，直接或間接地參與配體的相互作用，形成了TAAR1特有的分子識(shí)別機(jī)制。與內(nèi)源配體β-PEA相比，METH與關(guān)鍵殘基第103位的天冬氨酸和第107位的絲氨酸的極性相互作用較弱，導(dǎo)致其與TAAR1的親和力下降，這可能是β-PEA比METH更高效結(jié)合TAAR1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。分子動(dòng)力學(xué)模擬以及系統(tǒng)的突變與功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了上述結(jié)論。

綜上，這一研究系統(tǒng)性地揭示了METH和其他胺類化合物與TAAR1相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)要素，為治療藥物成癮和神經(jīng)精神疾病的新藥研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，TAAR1作為單胺類系統(tǒng)的最后一個(gè)未解析結(jié)構(gòu)的受體，該研究推進(jìn)了現(xiàn)有胺能受體結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的研究，對(duì)于探索單胺類系統(tǒng)的藥理學(xué)具有重要意義，有望推動(dòng)新一代更安全高效藥物的開發(fā)。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的支持。

論文鏈接

四種TAAR1激動(dòng)劑激活TAAR1的功能評(píng)估以及TAAR1-G_s、5HT_1A-G_i復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)。（a）四種TAAR1激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)式；（b）四種配體激活TAAR1的功能評(píng)估；（c-d）TAAR1-G_s、5HT_1A-G_i復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)密度圖。