脊髓作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，是連接大腦和周圍神經(jīng)的重要橋梁，支配著全身各種運(yùn)動(dòng)功能。而這些運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能的主要執(zhí)行者則是脊髓內(nèi)一群稀少（僅占脊髓全部細(xì)胞約0.3-0.4%）而又關(guān)鍵的細(xì)胞——運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motor neuron）。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元最重要的功能是通過支配全身的骨骼肌以實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體運(yùn)動(dòng)行為的控制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年人在60歲以后會(huì)發(fā)生運(yùn)動(dòng)能力的快速下降，65歲以上的老年人平均每年會(huì)因行動(dòng)不便等原因發(fā)生一次以上跌倒事件，20-30%的老年人經(jīng)歷過中度甚至重度摔傷，嚴(yán)重影響活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。除了調(diào)節(jié)肢體運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元還能通過植物神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同控制機(jī)體的呼吸、心跳、攝食和排泄等一系列基本生命活動(dòng)。由此可見，脊髓是人體運(yùn)動(dòng)及基本臟器自主活動(dòng)的“指揮部”。脊髓的老化可能導(dǎo)致多器官系統(tǒng)功能障礙，引發(fā)行動(dòng)不便、心律失常、血壓失調(diào)、胸悶氣短等問題，是老年人多種慢病共存的重要因素之一。

盡管脊髓對(duì)于人體的各種生命活動(dòng)至關(guān)重要，但我們對(duì)于脊髓衰老的機(jī)制知之甚少。哪些生物標(biāo)志物能夠指征脊髓衰老？脊髓衰老的驅(qū)動(dòng)力是什么？能否開發(fā)出干預(yù)脊髓衰老的手段？一系列關(guān)鍵科學(xué)問題亟待解答。

10月31日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組，與北京基因組研究所張維綺課題組合作，在《自然》（Nature）上，在線發(fā)表了題為CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord的研究論文。該研究歷時(shí)七年，通過綜合運(yùn)用單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組、神經(jīng)組織學(xué)、神經(jīng)電生理等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)一群全新的在年老的靈長類動(dòng)物的脊髓中特異存在的CHIT1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，并命名為AIMoN-CPM（Aging-Induced?Motor?Neuron toxic?CHIT1-Positive?Microglia）。這類細(xì)胞可以通過旁分泌CHIT1蛋白激活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMAD信號(hào)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老，而補(bǔ)充維生素C可抑制脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的衰老和退行。

非人靈長類食蟹猴同人類的神經(jīng)系統(tǒng)極為相似，尤其在兩足行走和精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制方面。因此，以食蟹猴作為研究模型，在探究人類自身的神經(jīng)系統(tǒng)功能及干預(yù)神經(jīng)退行性疾病方面具有特殊的優(yōu)勢(shì)?？蒲腥藛T通過AI輔助的方式，發(fā)現(xiàn)年老猴的運(yùn)動(dòng)能力與年輕個(gè)體相比顯著降低。進(jìn)而，該研究借助神經(jīng)組織學(xué)分析手段，證實(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是脊髓中對(duì)衰老最為敏感的細(xì)胞類型，具體表現(xiàn)為細(xì)胞衰老相關(guān)標(biāo)志物顯著增加以及神經(jīng)元功能的退行。

為進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元老化的原因，研究人員繪制了一張?jiān)敿?xì)的食蟹猴衰老脊髓單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組導(dǎo)航圖。按圖索驥，科研人員尋找到驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老的“罪魁禍?zhǔn)住保匆蝗涸诶夏觎`長類脊髓中特異性積累的CHIT1高表達(dá)的激活型小膠質(zhì)細(xì)胞（AIMoN-CPM）。研究通過組織病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，AIMoN-CPM傾向于聚集在衰老的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元周圍，并通過旁分泌CHIT1蛋白激活周邊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMAD信號(hào)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)后者的衰老和退行。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CHIT1含量在老年人和猴的腦脊液和血清中均顯著升高，提示CHIT1可以作為度量靈長類脊髓年齡的體液標(biāo)志物。研究顯示，利用手術(shù)機(jī)器人將CHIT1注射到猴的腦脊液中可以觸發(fā)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老及軸突傳導(dǎo)功能障礙，進(jìn)而損傷機(jī)體運(yùn)動(dòng)能力。該團(tuán)隊(duì)建立了人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與微環(huán)境的體外互作模型，并利用該模型揭示老年個(gè)體的腦脊液能以CHIT1依賴的方式誘導(dǎo)人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老。針對(duì)CHIT1的中和抗體可以有效阻斷老年腦脊液的促神經(jīng)元衰老活性，顯示出CHIT1作為靶點(diǎn)應(yīng)用于延緩運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老的潛力。

該團(tuán)隊(duì)基于人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與微環(huán)境的體外互作模型進(jìn)行藥物篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)維生素C能有效抑制CHIT1誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老。進(jìn)一步，非人靈長類體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，三年維生素C的口服給藥可以明顯改善老年食蟹猴脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的衰老表型。

綜上，該研究首次系統(tǒng)刻畫了靈長類脊髓衰老的表型、病理及細(xì)胞分子特征，并揭示了一種可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元衰老的新型小膠質(zhì)細(xì)胞AIMoN-CPM。CHIT1不僅介導(dǎo)了AIMoN-CPM對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的毒性作用，而且可以作為一種度量人類脊髓衰老程度的體液標(biāo)志物。該研究創(chuàng)新性地建立了人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-微環(huán)境互作研究體系，為開展人類神經(jīng)系統(tǒng)衰老研究及相關(guān)的藥物評(píng)價(jià)提供了新范式。鑒于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元對(duì)于遍布全身的包括骨骼肌、平滑肌和心肌在內(nèi)的肌肉系統(tǒng)的指揮調(diào)控作用，加深對(duì)靈長類脊髓衰老機(jī)制的認(rèn)知，無疑會(huì)深化學(xué)術(shù)界對(duì)人類器官退變規(guī)律的理解。AIMoN-CPM和CHIT1的發(fā)現(xiàn)，為探討脊髓衰老及老年群體多種慢病共存開辟了新的科學(xué)疆域。以AIMoN-CPM和CHIT1為靶標(biāo)，或可為延緩人類脊髓衰老、實(shí)現(xiàn)老年共病的積極防控帶來新希望。

未來，圍繞著AIMoN-CPM、CHIT1與脊髓衰老，將涌現(xiàn)出更多的科學(xué)問題。例如，是否可以通過定量檢測(cè)腦脊液和血清中的CHIT1含量來評(píng)價(jià)人類的“脊髓年齡”？其含量在增齡過程中是否存在關(guān)鍵的拐點(diǎn)？CHIT1在人類基因組中編碼序列是否具有遺傳多態(tài)性？這種多態(tài)性是否是個(gè)體間脊髓健康和衰老差異的原因？CHIT1是否可以通過體液作用于其他器官或細(xì)胞類型并觸發(fā)其衰老？AIMoN-CPM和CHIT1能否成為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）等脊髓退行性疾病的驅(qū)動(dòng)力和生物標(biāo)志？靶向CHIT1的中和抗體、siRNA或反義寡核苷酸（ASO）能否成為延緩脊髓衰老或治療脊髓退行性疾病的策略？由于脊髓作為“指揮部”控制著機(jī)體重要器官的自主運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)脊髓衰老的干預(yù)可否實(shí)現(xiàn)多種慢病的防治？除了維生素C，是否還有其他小分子藥物可以延緩靈長類脊髓衰老？隨著科學(xué)和技術(shù)手段的不斷革新，期待著這些謎題得以逐一解開。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院、中國科學(xué)院自動(dòng)化研究所參與研究。

論文鏈接

圖1.?脊髓衰老與多種臟器的退變密切相關(guān)

圖2.?衰老靈長類脊髓中AIMoN-CPM小膠質(zhì)細(xì)胞（紅色）在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突（綠色）處聚集

圖3.?衰老脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元被AIMoN-CPM小膠質(zhì)細(xì)胞所“圍攻”

圖4.?靈長類脊髓衰老全景圖